特發性肺纖維化是一種致命的疾病，使健康的肺組織變得沒有彈性并留下疤痕，并發生大量炎癥反應。隨著纖維組織代替正常工作的肺組織，肺無法有效地將氧氣轉移到血液，患者最終出現呼吸衰竭等死亡風險，目前除了肺移植幾乎沒有其他有效療法。近期新冠病毒引起的肺炎，也讓不少人關注到極少數重癥患者可能有肺纖維化的后遺癥風險。

《自然》旗下的Nature Communications今日在線發表的一項研究，為肺纖維化患者提供了一種潛在的無創治療手段。來自北卡羅萊納州立大學的研究團隊報告，利用霧化吸入的方式輸送肺干細胞分泌物，可幫助小鼠和大鼠修復肺纖維化所致的肺損傷。

負責這項研究工作的程柯教授在過去五年中，帶領團隊開發了肺球細胞來源的肺干細胞(Lung Spheroid Cells，簡稱LSC)，利用干細胞強大的增殖分化和旁分泌能力讓肺組織再生。這種潛在的干細胞療法獲得FDA批準正在北卡羅來納大學醫院展開一期臨床試驗。

“進一步研究發現，LSC主要通過其細胞分泌組來發揮治療作用。”程柯教授介紹。細胞分泌組是LSC釋放到細胞外的各種生物活性產物，包括外泌體和其他可溶性細胞因子。如果可以使用有效的分泌產物代替實際細胞，在保留干細胞的治療益處同時，還可以減少潛在的安全問題。

于是，研究人員在此次新工作中收集了LSC分泌組和外泌體，驗證其治療肺纖維化的可行性。他們分別通過給小鼠氣管灌注化學物質博萊霉素(bleomycin)直接引起細胞損傷，以及用二氧化硅顆粒模擬塵肺，誘導出兩種不同類型的肺纖維化。

隨后，研究人員設計了噴霧裝置，讓動物將LSC分泌組(LSC-Sec)或是外泌體(LSC-Exo)吸入肺部。此外，研究人員還以另一種干細胞的分泌產物，即來源于間充質干細胞(MSC)的分泌組或外泌體作為對照的治療藥物。

結果表明，在博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，相比生理鹽水對照，吸入LSC分泌組治療后，肺纖維化減少近50%，并與健康組無統計學差異，幾乎達到了完全緩解。這一效果比MSC的分泌組更好，后者僅減少了32.4%。

而在二氧化硅誘導的塵肺肺纖維化小鼠模型中，LSC外泌組治療后的肺纖維化減少了26%，也優于MSC外泌組(16.9%)的治療效果。

▲吸入LSC-Sec讓小鼠的肺纖維化顯著緩解(圖片來源：參考資料[1])　　這一結果在另兩組大鼠模型中進一步得到了驗證。此外，科研人員發現，單獨使用LSC外泌體吸入治療具有與LSC全分泌組類似的效果，但全分泌組吸入仍然是更有效的治療方法。

“發現肺干細胞釋放的分泌組具有與干細胞治療肺纖維化類似的治療效果，可能是一個重大的發現，對其他許多正在開發的干細胞治療產品具有借鑒意義。”該工作的合作者、北卡州立大學的Kenneth Adler教授說，“分泌組里所含的細胞因子和微小RNA可能起到了調控肺部的炎癥和纖維化通路的作用。”

▲LSC分泌的外泌體和可溶性因子調節肺纖維化(圖片來源：參考資料[1])　　“這項研究表明，LSC分泌組和外泌體在減少受損肺纖維化組織和肺部炎癥方面比間充質干細胞MSC更有效，”程柯教授總結說，“鑒于該療法在多種肺纖維化和炎癥模型中的有效性，我們計劃將該研究擴展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和肺動脈高壓(PH)。”

當然我們也知道，在動物模型中有神奇療效的藥物，要轉化為治療人類患者的療法，還需要開展臨床試驗來評估。好消息是，據悉程柯教授聯合發起成立的BreStem Therapeutics公司正在提交多個針對分泌組和外泌體治療肺部疾病的新藥臨床申請(IND)，推動這一霧化治療的臨床轉化。我們期待聽到更多好消息。