出品| 新浪科技《科學(xué)大家》

撰文| 王立銘 浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、研究員、博士生導(dǎo)師

簡(jiǎn)單一句話(huà)：各種新聞都在熱炒，但目前看起來(lái)，不像，非常不像。

為什么要給新冠病毒找中間宿主

新冠病毒被成功分離之后，人們很快意識(shí)到這種病毒目前已知最近的親戚，是一種蝙蝠病毒。更具體地說(shuō)，是科學(xué)家們2013年就從云南的一窩蝙蝠體內(nèi)找到的一種代號(hào)叫作RaTG13的蝙蝠冠狀病毒(Zhou P et al Nature)。兩者之間基因序列的相似程度超過(guò)了96%(相比之下，新冠和SARS的相似程度只有80%，所以我也非常反對(duì)把新冠命名為SARS-2病毒)。這個(gè)相似程度，再加上SARS/MERS研究的歷史經(jīng)驗(yàn)(兩種病毒的天然宿主都是蝙蝠)，我們就得出了蝙蝠應(yīng)該也是新冠病毒的天然宿主的結(jié)論。

但是光找到天然宿主還遠(yuǎn)不足以解釋新冠病毒是如何進(jìn)入人類(lèi)世界的。RaTG13和新冠之間4%的序列差異基本保證了這種蝙蝠病毒不可能直接入侵人體(所以指責(zé)武漢人吃蝙蝠、或者打算消滅野外蝙蝠的人可以消停了)。同樣的，根據(jù)SARS/MERS研究的歷史經(jīng)驗(yàn)，我們猜測(cè)在蝙蝠的RaTG13和人的新冠之間，還應(yīng)該有個(gè)中間步驟。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，病毒從蝙蝠進(jìn)入一種哺乳動(dòng)物體內(nèi)，在那里繼續(xù)突變、篩選、進(jìn)化，最終在某一天具備了進(jìn)入人類(lèi)世界的能力。根據(jù)有些科學(xué)家的推測(cè)，這個(gè)過(guò)程可能需要數(shù)十年時(shí)間才能完成(Cohen J Science 2020)。

可想而知，找到這種中間宿主才能有效地幫助我們理解和掐斷新冠病毒的直接源頭。SARS的成功經(jīng)驗(yàn)就是，當(dāng)我們找到果子貍這種中間宿主之后，迅速打擊果子貍飼養(yǎng)和販賣(mài)的產(chǎn)業(yè)鏈，SARS從此就在人間銷(xiāo)聲匿跡。而MERS這種病毒的中間宿主是駱駝——可想而知在阿拉伯世界這是一種根本無(wú)法徹底消滅的動(dòng)物，所以MERS在2012年爆發(fā)后，仍然時(shí)不時(shí)的會(huì)侵犯人類(lèi)世界。

那這種中間宿主可能是啥呢?

這就是要?jiǎng)佑没�本演繹法的時(shí)候了。

在最早一篇新冠科普里我做了如下猜想：這應(yīng)該是一種半野生的、但是能夠被成規(guī)模養(yǎng)殖運(yùn)輸?shù)摹⒑腿祟?lèi)世界比較接近的哺乳動(dòng)物。這里頭的道理其實(shí)很淺顯：半野生給從蝙蝠那里獲取病毒提供了機(jī)會(huì)，成規(guī)模給病毒的互相傳播和變異提供了場(chǎng)合，接近人類(lèi)世界才能最終傳染人類(lèi)，而冠狀病毒目前只會(huì)侵犯哺乳動(dòng)物。

為什么有人猜穿山甲是中間宿主?

符合上述標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物其實(shí)不是那么多，果子貍、竹鼠都是我曾經(jīng)的猜測(cè)對(duì)象。

而穿山甲正式成為頭號(hào)嫌疑，是來(lái)自2/7的一條新聞。華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的科學(xué)家們?cè)诠俜焦�眾�?hào)上宣稱(chēng)，他們發(fā)現(xiàn)一種穿山甲體內(nèi)的冠狀病毒，和人新冠病毒有高達(dá)99%的基因序列相似度。

消息一出一片嘩然，這個(gè)相似程度讓這種穿山甲冠狀病毒站在了蝙蝠病毒和人病毒之間，再加上穿山甲確實(shí)也是一種被成規(guī)模的捕捉、販賣(mài)的半野生動(dòng)物(盡管它還是和果子貍這樣的動(dòng)物有點(diǎn)區(qū)別，我們下面再說(shuō))。因此，穿山甲就應(yīng)該是傳說(shuō)中的新冠中間宿主。

那穿山甲是不是真的就是尋覓中的新冠病毒中間宿主呢?這個(gè)當(dāng)然得數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話(huà)。最近陸續(xù)有三篇論文發(fā)表出來(lái)(分別來(lái)自廣東 Xiao K et al bioRxiv 2020、香港 Lam TTY et al bioRxiv 2020、美國(guó) Wong MC et al bioRxiv 2020)。有了這些數(shù)據(jù)，我們基本上可以對(duì)此展開(kāi)分析了。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這三篇論文的研究對(duì)象其實(shí)是同一批穿山甲身上發(fā)現(xiàn)的(不同)冠狀病毒。在19年3月，廣東廣西海關(guān)在一次聯(lián)合緝私中查獲了100多只來(lái)自越南的走私馬來(lái)穿山甲(馬來(lái)穿山甲是這種穿山甲的物種名)。這批穿山甲當(dāng)時(shí)的狀況已經(jīng)非常不好，很多已經(jīng)死亡，有不少還得了肺炎。中國(guó)科學(xué)家提取了樣本進(jìn)行了大規(guī)模基因測(cè)序，從中發(fā)現(xiàn)了一些全新的病毒基因片段并且上傳到了網(wǎng)上病毒數(shù)據(jù)庫(kù)中。

但是其實(shí)在野生動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)一些新病毒本身沒(méi)什么太了不起的——特別考慮到人類(lèi)目前對(duì)病毒世界的理解極其有限，已知病毒物種可能都不到全部病毒物種的萬(wàn)分之一——這個(gè)發(fā)現(xiàn)也就沒(méi)有引發(fā)多大的關(guān)注。

但是在新冠疫情爆發(fā)之后，不少科學(xué)家們回憶起了穿山甲這么檔子事情，并且進(jìn)行了更精細(xì)的分析，特別是專(zhuān)門(mén)去找和人新冠病毒接近的，從中還真的就找到幾個(gè)和人新冠病毒相似度挺高的穿山甲冠狀病毒。

就這樣，“穿山甲是新冠病毒的中間宿主”的說(shuō)法就流行起來(lái)了。

為什么穿山甲不太像中間宿主?

但是根據(jù)這幾篇論文的數(shù)據(jù)，我認(rèn)為這種新病毒不可能是蝙蝠RaTG13病毒和人新冠病毒之間的中間狀態(tài)，因此穿山甲也不可能是蝙蝠和人之間的病毒中間宿主。

最重要的證據(jù)是，這種穿山甲新病毒和人新冠病毒的整體基因組序列相似性只有90%左右，遠(yuǎn)低于蝙蝠病毒96%的水平。

換句話(huà)說(shuō)，既然我們已經(jīng)認(rèn)定蝙蝠病毒不太可能直接侵犯人類(lèi)，需要一個(gè)中間媒介完成最后的進(jìn)化的話(huà)，那么穿山甲病毒就更加需要了!這種病毒幾乎不可能直接傳染人類(lèi)。

這個(gè)判斷還有一個(gè)旁證。那批帶毒的穿山甲去年就出現(xiàn)在了中國(guó)南方，而且當(dāng)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了肺炎的癥狀，還和很多海關(guān)工作人員和科研人員密切接觸過(guò)，但是新冠疫情可沒(méi)有爆發(fā)在兩廣。

當(dāng)然了，這些新發(fā)現(xiàn)的穿山甲冠狀病毒確實(shí)有一些有趣的特點(diǎn)。盡管整體上其實(shí)并不那么像人新冠病毒，但偏偏有一段特殊區(qū)域(刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域)的相似程度很高——這段序列的蛋白質(zhì)相似度高達(dá)97%，甚至某幾個(gè)特定的、可能對(duì)受體結(jié)合至關(guān)重要的氨基酸位點(diǎn)，是完全一樣的(Lam TTY et al bioRxiv 2020)。

冠狀病毒想要識(shí)別宿主細(xì)胞并且入侵它，靠的是病毒表面一根根突起的尖刺(這也是冠狀病毒這個(gè)名稱(chēng)的來(lái)歷)。這個(gè)尖刺是病毒專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)的一個(gè)蛋白質(zhì)分子，被恰如其分的命名為“刺突蛋白”(Spike)。特別是尖刺頂端一小段所謂“受體結(jié)合區(qū)域”，能夠?qū)ｉT(mén)結(jié)合宿主細(xì)胞表面一個(gè)叫做ACE2的蛋白質(zhì)分子，讓病毒能夠錨定這些細(xì)胞然后入侵之。那么你可想而知，刺突蛋白的特性、特別是刺突蛋白上的受體結(jié)合區(qū)域的特性，決定了一種冠狀病毒到底能夠入侵什么細(xì)胞、什么動(dòng)物。

所以這種相似性就讓人產(chǎn)生了聯(lián)想：也許穿山甲病毒真的是蝙蝠病毒和人病毒之間的中介?

有篇論文就如此猜測(cè)：新冠病毒的進(jìn)化歷史上，穿山甲病毒和蝙蝠病毒也許出現(xiàn)了某種基因重組現(xiàn)象，這段穿山甲病毒的受體結(jié)合區(qū)域的基因序列被蝙蝠病毒RaTG13“借用”過(guò)去，移花接木出了一個(gè)可能更接近人新冠病毒的雜種，它可能才是新冠病毒的祖先(Wong MC et al bioRxiv 2020)。

但是這個(gè)論證邏輯在我看來(lái)相當(dāng)?shù)奶撊酢?/font>

首先，目前我們沒(méi)有任何證據(jù)說(shuō)蝙蝠和穿山甲體內(nèi)的這些冠狀病毒能互相傳來(lái)傳去，而如果不能互相高強(qiáng)度的傳播，病毒重組就無(wú)從說(shuō)起。還有，蝙蝠病毒也好，穿山甲病毒也好，即便發(fā)生了這種想象中的重組，仍然距離人新冠病毒有相當(dāng)大的差異。即便是在對(duì)于宿主識(shí)別特別關(guān)鍵的刺突蛋白上，人新冠病毒仍然有一些顯著的特性，在穿山甲或者蝙蝠病毒上都沒(méi)有(比如一個(gè)能夠顯著增加感染力的Furin切割位點(diǎn))。這也就是說(shuō)，穿山甲和蝙蝠身上的病毒再重組，也產(chǎn)生不了人新冠病毒的這些特性。

在我看來(lái)，穿山甲病毒這些特性，其實(shí)有一個(gè)更符合邏輯的解釋?zhuān)?/font>

那就是研究者們犯了“選擇性注意”的錯(cuò)誤。

人新冠病毒的基因序列由2萬(wàn)多個(gè)堿基組成，拿它和蝙蝠病毒來(lái)比，和穿山甲病毒來(lái)比，只要它們彼此間的差異不是完全平均分布的，你總能找到一些地方的相似程度超過(guò)其他地方，你也總能找到少數(shù)幾個(gè)地方是完全一樣的。但是這種現(xiàn)象可能僅僅就是隨機(jī)的產(chǎn)物，不一定就有什么生物學(xué)的道理在里頭。

我認(rèn)為華南農(nóng)大2/7日那次新聞發(fā)布也犯了同樣的錯(cuò)誤。

當(dāng)時(shí)科學(xué)家們宣稱(chēng)，找到了一種相似度99%的穿山甲病毒，你還記得吧?但是根據(jù)他們的最新論文，這種99%的相似性只出現(xiàn)在一個(gè)相對(duì)不那么重要的位置(E蛋白編碼區(qū)域)。兩種病毒整體的相似性，就是我們剛剛說(shuō)的90%。

打個(gè)比方吧，你從世界上隨意找兩個(gè)人，肯定都能在他們身上找到某些地方是很相似、甚至是完全一樣的：身高、體重、出生年月、星座、血型、民族、喜歡看的書(shū)、鞋碼、用的手機(jī)型號(hào)，這話(huà)題也是初次見(jiàn)面的兩個(gè)人最常用的聊天破冰手段。但是我們顯然不能因?yàn)檫@些總能找到的相似性，認(rèn)定這兩個(gè)人是親戚，是從未謀面的孿生雙胞胎吧?

中間宿主到底是啥?

我們當(dāng)然還不知道，但是我們?nèi)耘f可以借鑒歷史經(jīng)驗(yàn)。

剛才說(shuō)過(guò)，我猜測(cè)的新冠中間宿主，應(yīng)該是一種半野生的、但是能夠被成規(guī)模養(yǎng)殖運(yùn)輸?shù)摹⒑腿祟?lèi)世界比較接近的哺乳動(dòng)物。這里頭的道理其實(shí)很淺顯：半野生給從蝙蝠那里獲取病毒提供了機(jī)會(huì)，成規(guī)模給病毒的互相傳播和變異提供了場(chǎng)合，接近人類(lèi)世界才能最終傳染人類(lèi)，而冠狀病毒目前只會(huì)侵犯哺乳動(dòng)物。

而結(jié)合SARS的歷史經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)家們之所以認(rèn)定果子貍是它的中間宿主，并且建議關(guān)閉果子貍的飼養(yǎng)販賣(mài)產(chǎn)業(yè)鏈，除了上述的邏輯之外，還有幾個(gè)重要的科學(xué)證據(jù)：在果子貍體內(nèi)、特別是SARS爆發(fā)源頭附近的果子貍體內(nèi)，找到了SARS病毒;在特別接近果子貍的人員(比如販賣(mài)者)血液里，檢測(cè)到了SARS抗體(Guan Y et al Science 2003)。

類(lèi)似的事情在尋找新冠病毒中間宿主的時(shí)候，也同樣適用。

比較不幸的是，被廣泛懷疑的策源地，華南海鮮市場(chǎng)，早在1月初就已經(jīng)關(guān)閉清理，里面的動(dòng)物也找不到蹤跡。這本身當(dāng)然是非常及時(shí)和應(yīng)該的清理措施，但是遺憾在于沒(méi)有及時(shí)保留當(dāng)中的動(dòng)物樣本作為檢測(cè)，這就給找到中間宿主設(shè)置了一個(gè)相當(dāng)大的障礙。

這也許意味著我們需要放長(zhǎng)線織大網(wǎng)，在更多的野生動(dòng)物市場(chǎng)上尋找蹤跡。

既然如此，研究穿山甲病毒還有沒(méi)有價(jià)值?

當(dāng)然有。

這些穿山甲冠狀病毒的發(fā)現(xiàn)，提示了我們一件事情：在自然界中有大量我們尚未發(fā)現(xiàn)和了解的病毒，它們隱藏在蝙蝠和穿山甲這樣的動(dòng)物體內(nèi)，不侵犯人類(lèi)，和我們相安無(wú)事。但是考慮到它們的基因序列相似程度，它們完全有可能在幾年幾十年的時(shí)間里——這在人類(lèi)歷史上只是一瞬間而已——演化出入侵人類(lèi)世界的能力，在人類(lèi)世界攪起血雨腥風(fēng)。穿山甲身上的冠狀病毒固然不太可能是新冠病毒的祖先，但是再給它們幾十年，它們完全可以進(jìn)化出另一種病毒來(lái)危害人類(lèi)。

考慮到病毒物種數(shù)量的龐大(有人甚至估計(jì)未知病毒數(shù)量高達(dá)數(shù)千萬(wàn)種甚至更多)，考慮到在自然界它們有幾乎難以窮盡的藏身空間，考慮到病毒演化的超高效率，我們甚至可以說(shuō)，人類(lèi)靜好歲月其實(shí)是一種奢侈，有太多的病毒準(zhǔn)備好了突襲和攻擊。

而想要真正理解這種危險(xiǎn)，對(duì)此做好準(zhǔn)備，我們一定需要理解在野生動(dòng)物體內(nèi)那個(gè)龐大病毒世界的演化規(guī)律。研究蝙蝠、研究穿山甲，正是為了做這種準(zhǔn)備。其實(shí)我們不妨回頭想象，如果我們?cè)缧┠昃湍芨闱宄�蝙蝠和穿山甲冠狀病毒的生物學(xué)特性，我們是不是就會(huì)對(duì)這次新館疫情有更充分地心理、物資、乃至治療手段的準(zhǔn)備?

與此同時(shí)，我們也需要竭盡所能讓我們遠(yuǎn)離這種危險(xiǎn)。我說(shuō)的當(dāng)然不是把野生動(dòng)物趕盡殺絕(這會(huì)導(dǎo)致更大的生態(tài)災(zāi)難)，而是要小心翼翼地保護(hù)他們的天然棲息地，阻止人類(lèi)對(duì)他們的圍獵和販賣(mài)，讓野生動(dòng)物體內(nèi)的病毒找不到接近人類(lèi)、從而開(kāi)始快速演化的機(jī)會(huì)。